第81章 γ-分泌酶抑制劑，功提取

衛康送走齊院士後，便來到研發部。

他召集了陳以清，聞人龍以及唐缺三位實驗室負責人，將此事告知對方。

然後第一個看向了陳以清，開口詢問。

“陳博士，關於上頭派下來的任務，請坦率地說一下你的看法吧。”

陳以清眉頭蹙，拿著手中的病例翻來覆去地看著。

過了一會，他搖搖頭道：“病人年紀大了，還有高等其他疾病，就算我們研發出來新藥，我也不敢保證副作用會怎麼樣，如果老人服用了，有可能導致其他病癥加重。”

“而且研發一款新藥的過程很長，從確認靶點，到化合的合，篩選，再到安全和毒理測試，再到確認給藥方式，最後再進行臨牀試驗。”

“就算老人能夠參與臨牀，那也是最後一步了，前面這些程序也需要時間，幾個月，幾年，沒人能夠保證。”

其餘兩人也都點點頭，很是贊同。

衛康心中一沉，繼續問道：“那你們有確定下來研究方向嗎？比如是從消除β-澱樣蛋白沉積，還是從γ-分泌酶抑制劑手？或者是換個方向，從tau蛋白去磷酸化開始？甚至是從免疫自噬細胞手？”

聞人龍突然吹出一聲口哨，嘖嘖讚歎道：“可以啊，不虧是老闆，看來你做了不功課，這些前沿的研發趨勢都很瞭解嘛。”

衛康沒好氣地看過去：“說正事呢，別打岔。”

陳以清角出一微笑，繼續介紹項目研發方向。

“《自然評論：藥發現》曾發表過一篇文章，分析了截至 2016 年失敗的阿爾茨海默癥藥研發況。文章把 AD 領域裡 59 個終止項目，88 個在研項目和 5 個上市藥的作用機理分 8 大類，然後據各類機理招募病人數目以及各期臨牀單個病人消耗計算研發總投。”

“該作者發現，已經失敗的項目主要集中在澱狀蛋白通路，Tau 蛋白，神經免疫和神經傳遞這幾個大方向。而在研藥主要集中在澱狀蛋白和Tau。有 36%的項目屬於機理不清類別，而胞飲、自噬等機理幾乎沒有臨牀在研項目。”

“由此可見，目前大多數的臨牀試驗是以β-澱樣蛋白爲靶向，試圖分解或阻止β-澱樣蛋白斑塊的形。之前我在輝瑞參與的項目也是這個方向。”

“β-澱樣蛋白是γ分泌酶水解β澱樣前蛋白(APP)的產，APP 也可經β-分泌酶水解產生Aβ，Aβ在細胞基質沉澱聚積後有很強的神經毒作用，這類蛋白的斑塊沉積與阿爾茲海默癥的發病關係非常切。許多針對阿爾茲海默癥的藥研發也直接以β-分泌酶或γ-分泌酶作爲靶點。”

“參與β-分泌酶或γ-分泌酶靶點藥研發的企業衆多，進III期的也不，如β-分泌酶抑制劑有默沙東Verubecestat、禮來Lanabecestat、渤健(Biogen)Elenbecestat、強生Atabecestat、諾華CNP520（Umibecestat），γ-分泌酶抑制有Myriad的Tarenflurbil、禮來Semagacestat。”

“然而，無論是默沙東、強生、諾華的β-分泌酶抑制劑，還是禮來、Myriad的γ-分泌酶抑制劑均以失敗告終。這不是以β-澱樣蛋白爲靶向的第一次失敗，也不會是最後一次失敗。”

“儘管阿爾茲海默新藥全軍覆沒，但每一點學上的研究進展都將爲後續藥開發奠定基礎，所以我們無需杞人憂天，更不用懷疑方向的選擇。對於γ-分泌酶不同位點的選擇差異，也會導致後續臨牀開發結果迥異。”

“我們完全可以在此基礎上選擇新的蛋白質靶點，改進或者合新的γ-分泌酶抑制劑分子結構，讓其更加契合靶點，從而達到治療效果。”

衛康點點頭道：“這倒也是個穩妥的方向。”

陳以清備鼓舞：“目前我們有幾個預選的靶點，新的化合分子式也構建出來，正在做改良。等篩選出最合適的，就可以進行後續測試了。”

衛康一臉讚許，隨即看向一旁的唐缺，這個一米八高壯大漢此刻正認真地聽著，一副好學生的乖巧模樣，讓他有些難以適應。

畢竟唐缺外形過於朗了，材魁梧，虯結，再加一張獷的大臉，雙手還有各種青紋，無法想象一個科研人員能長這樣，反而更像一位找上門來的職業殺手，來的時候嚇得保安差點報警了。

於是他正說道：“陳博士，唐博士是一位分子生學家，他會幫助你一起分析蛋白質分子尋找合適的靶點，如果你需要計算化學家的幫忙，小龍也能利用分子力學，在計算機上態地推演藥分子與蛋白質分子上的靶點作用過程。”

“總之，有你們三位傾力合作，一定能夠加快項目進展。我等你們的好消息了。”

瞭解到新藥研發方向之後，衛康回到自己的實驗室。

他開始駕輕就地搜索起廢棄藥品資料庫。

由於阿爾茨海默癥的真正因並沒有定論，目前各種研發方向都是建立在假說之上。

因此各種新藥的研發方向很多，他打算看看有沒有合適的副作用可以提取。

也許其中有對腦部的副作用，不知道有沒有效果。

“β-澱樣蛋白和Tau蛋白在腦部沉積，從而對神經元產生毒害，造大腦萎。這樣一來，就有好幾個研發方向。”

“第一個是分泌酶抑制劑，要麼增強α分泌酶的活，要麼抑制β和γ分泌酶活，都可以有效減澱蛋白生，達到治療目的。”

“第二種是tau蛋白作爲靶點，通過提高蛋白磷酸酶活而產生去磷酸化效果，使異常tau蛋白恢復正常，從而實現治療作用。”

“第三種是免疫治療，通過主或者被的方式，讓患者產生Aβ抗，從而延緩或清除腦組織中的Aβ聚集。但是這個辦法存在很大的風險和不確定，不是每個患者都能產生足夠的抗的，而且免疫反應容易過猶不及，導致無菌腦炎。”

“所以大概就是兩個方向，一個是阻止澱樣蛋白的沉積，一個是消除已經沉積的澱樣蛋白。”

“阻止的話就是分泌酶抑制劑，消除的話，要麼能夠合小分子藥，準與β-澱樣蛋白靶點結合，從而消除掉它，要麼就是通過藥作用激發自噬溶酶的活和數量，從而吞噬掉澱樣蛋白，達到消除的效果。”

衛康一邊思索，一邊搜索著廢棄藥方，尋找跟這些方面相關的副作用。

一開始，他搜索治療腦炎和腦神經的藥。

因爲腦神經損傷主要是缺氧缺損害，這些藥有著能促進管神經功能恢復的效果。

可惜副作用並不能讓他滿意，都是一些什麼鹼中毒，低鉀癥，流口水，臉紅，嘔吐，頭痛，心跳加速等等，沒什麼卵用。

他只好耐下子，仔細一個個翻看起來。

忽然，他眼前一亮。

一個完全意想不到的藥方出現在他面前。

“一款治療反常痤瘡炎的小分子藥，本來是想要治療囊過度角化，但是效果非常差，使用之後竟反而加劇了痤瘡炎癥的惡化，因此被廢止了。”

“因爲其中一種含量微弱的分能夠抑制γ分泌酶生，導致γ分泌酶的缺失，從而引起惡反應，刺激皮生膿腫。”

“原來γ分泌酶的缺失竟然還能導致這種結果。也是，痤瘡炎都是發生在年輕人上較多，肯定大腦裡面沒有澱蛋白沉積啊。”

“這個副作用，正是我想要的啊。”

“系統，提取抑制γ分泌酶的副作用，生新藥。”

明天上架，今天來個屏蔽章節三連，簡直讓人慾哭無淚。

我申請了解，不知道什麼時候能好。

謝隕星喵的100打賞，謝各位讀者大佬們的支持。

(本章完)

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